Penyelidikan menunjukkan bahawa profilaksis PrEP secara amnya selamat dan diterima baik bagi kebanyakan individu, walaupun beberapa kesan sampingan telah diperhatikan berlaku. Sesetengah orang mengalami "sindrom permulaan" yang melibatkan loya, sakit kepala dan/atau masalah perut, yang biasanya diselesaikan dalam masa beberapa minggu selepas memulakan ubat PrEP.[2][18] Penyelidikan telah menunjukkan bahawa penggunaan Truvada sebagai PrEP telah dikaitkan dengan penurunan ringan hingga sederhana dalam fungsi buah pinggang, kebanyakannya dikaitkan dengan orang tua lebih 50 tahun, mereka yang mempunyai keadaan predisposisi seperti diabetes, atau kadar penapisan glomerular lebih rendah daripada 90.[19][20][21] Penurunan ini biasanya tidak membimbangkan, dan menjadi stabil selepas beberapa minggu menggunakan ubat dan berbalik semula setelah ubat dihentikan.[22][23] Walau bagaimanapun, kesan sampingan ini cukup serius bagi beberapa orang di PrEP untuk memfailkan saman terhadap pengilang Truvada serta pembuat ubat lain yang serupa.[24][25][26]

Osteopenia atau kemerosotan tulang telah dilaporkan dalam kajian klinikal.[27][28] Kemerosotoan tulang ini tidak dilihat sebagai kebimbangan utama untuk menamatkan perkhidmatan kerana kehilangan tulang dianggap minimum dan tidak membawa kepada osteoporosis.[28] Apabila membandingkan patah tulang antara peserta aktif dan kawalan, tidak terdapat perbezaan besar dalam patah tulang.[28]

Pengagihan semula dan pengumpulan lemak lebih kerap dilihat pada individu yang menerima terapi antiretrovirus, terutamanya antiretrovirus yang lebih lama dalam rawatan HIV.[29] Tiada perubahan ketara dalam pengagihan semula lemak atau perubahan dalam lemak telah diperhatikan setakat 2018 apabila digunakan sebagai PrEP. Analisis hasil penyelidikan dan kajian mencadangkan bahawa emtrisitabina/tenofovir tidak mempunyai kesan yang ketara ke atas pengagihan semula atau pengumpulan lemak apabila digunakan sebagai PrEP dalam individu HIV negatif.[30] Sehingga awal 2018, kajian ini tidak menilai secara terperinci perubahan halus dalam pengagihan lemak yang mungkin berlaku dengan ubat apabila digunakan sebagai PrEP, dan perubahan berat badan yang ketara secara statistik – walaupun sementara –telah dikaitkan dengan kepekatan ubat yang boleh dikesan dalam badan.[31]

Kesan sampingan serius Truvada lain berpotensi termasuk pemburukan akut hepatitis B pada individu dengan jangkitan HBV, asidosis laktik dan hepatomegali teruk dengan steatosis.[20]

Penyelidikan dan data Descovy daripada penggunaan awam telah menunjukkan kesan "permulaan" yang serupa; walau bagaimanapun, beberapa data menunjukkan bahawa Descovy lebih baik bagi buah pinggang seseorang dan mereka dengan diagnosis osteoporosis.[32] Percubaan DISCOVER yang membandingkan Descovy berbanding Truvada sebagai PrEP menunjukkan bahawa Descovy membawa kepada kesan buah pinggang dan tulang yang lebih selamat.